Basic Concept of Diuretics

Basic Concept of Diuretics

31.05.20

    Kali ini kita akan membahas mengenai obat-obat diuretic yang bekerja di nephrone. Ada banyak sekali manfaat dari obat ini, seperti pada pasien hipertensi, gagal jantung, sindrom nephritik, hypercalcemia dan lain sebagainya. Kita akan membahas mengenai hal-hal dasar bagaimana sebuah nephrone itu bekerja dan bagaimana sih obat-obat diuretic tadi mempengaruhi kerja dari nephrone sehingga efek yang kita inginkan bisa didapatkan.

    Perlu diingat, bahwa nephrone adalah struktur dasar dan unit fungsional dari sebuah ginjal. Ini merupakan tempat utama untuk terjadinya regulasi air dan substansi soluble lainnya dengan memfilter darah, menyerap kembali substansi yang dibutuhkan oleh tubuh dan eksresi substansi yang tidak dibutuhkan oleh tubuh ke urine.

Sebelum masuk konsep yang lebih mendalam, ada dua definisi yang harus diperjelas.

a.  Natriuresis: substansi/agent/obat yang meningkatkan pengeluaran natrium dalam urine. Natriuretic agent pasti juga menyebabkan diuresis karena natrium akan selalu menarik air bersamaan dengan mereka. More natrium output lead to more urine output

b.    Diuresis: substansi/agent/obat yang meningkatkan pengeluaran urine.

 

Setelah mengetahui seberapa banyak darah yang menuju ginjal dan akhirnya terfitrasi, selanjutnya ada istilah yang penting untuk di samakan persepsinya.

• Tubular fluid à cairan di dalam tubular yang terdiri dari hasil filtrasi glomerulus maupun hasil sekresi tubuh ke tubulus ginjal.

    Hal basic lain yang perlu kita pahami dalam belajar obat-obat diuretic ini adalah bagaimana tiap sel di masing-masing lokasi di nephrone menghandle sodium.

   1.    Proximal convulated tubule

    2.    Thick Ascending Loop (TAL)

3.    Distal Convulated Tubule (DCT)  

4.    Collectivus Tubule (CT)

 Sebelum kita membahas role dari tiap-tiap sel, akan ada dua istilah baru, yaitu:

- Luminal side à yang lebih dekat dengan tubule

- Basolateral side à yang lebih lateral à tidak dekat dengan tubule à lebih dekat dengan blood flow

sel yang berada di luminal side tidak dimiliki basolateral side dan begitu pula sebaliknya, hal ini lah yang menyebabkan mereka memiliki fungsi masing-masing yang spesifik.

1. Proximal convulated tubule (PCT)

    PCT harus mereabsorbsi Na⁺ melalui cara-cara tertentu dikarenakan Natrium tidak bisa melewati barrier lipid secara bebas. (inget bahwa salah satu komponen membrane sel adalah fosfolipid bilayer sehingga dia tidak ramah terhadap Na⁺).

    Di PCT tidak hanya terdapat Natrium ya, melainkan banyak substansi lain juga yang mampu lolos dari saringan glomerulus, salah satunya HCO3^-. Namun, tubuh sangat membutuhkan HCO3^- sebagai buffer sehingga pada lokasi ini juga akan terjadi reabsorbsi HCO3^-.

Sel di PCT memiliki beberapa hal penting (lihat gambar di atas):

• Sodium-Proton antiporter: bertugas mereabsorbsi satu buah Na⁺ dari tubular fluid menuju sel PCT dan menukar satu buah proton (H⁺) dari dalam sel PCT menuju tubular fluid. Hal ini akan menyebabkan sel PCT kaya akan Natrium. H⁺ yang masuk ke tubular fluid akan diproses oleh carbonic anhydrase (penjelasan di bawah).

• Pompa Na⁺/K⁺ ATPase di sisi basolateral:

- Efek dari sodium-proton antiporter tadi adalah, sel di PCT akan overload terhadap Na⁺. padahal sel ini harus selalu mereabsorbsi Na⁺ ke dalam selnya. Apabila kondisi selnya penuh dengan Na⁺, maka proses reabsorbsi tidak akan terjadi dengan ideal, PCT harus berada dalam kondisi poor of Na⁺ agar tetap bisa mereabsorbsi banyak Na⁺ ke dalam selnya.

 -  Pompa Na⁺/K⁺ Atpase inilah yang bertugas mengeluarkan 3 Na⁺ dari tubular fluid yang masuk ke dalam sel di PCT menuju interstisial space dengan menukarnya dengan 2 ion K⁺. intinya, ngeluarin 3 Na⁺ dari sel dan masukin 2 K⁺ ke dalam sel dan pompa ini bisa bekerja dengan baik selama tubuh mampu menghasilkan ATP secara normal. Sehingga kondisi miskin Na⁺ di dalam sel PCT bisa tercapai.

 

• Carbonic Anhydrase Enzim: bertugas mengubah H⁺ dan HCO3^- di tubular fluid à H20 + CO2. CO2 di tubular fluid tadi akan berpindah kedalam sel dengan mudah karena dia lipid soluble, dimana di dalam sel nanti CO2 dirubah oleh Carbonic Anhydrase Enzim intrasel lagi menjadi H2CO3 dengan menggabungkannya dengan H2O intra sel à H2CO3 intrasel akan terpecah menjadi HCO3- yang akan keluar sel melalui HCO3^- and Cl^- exchanger sebagai buffer Ph tubuh dan H⁺ sebagai bahan exchanger Na⁺ di sodium-proton antiporter (lihat gambar di atas).

Intinya, Carbonic anhydrase ini menyediakan HCO3^- bagi tubuh dan H⁺ bagi sodium proton antiporter melalui mekanisme yang sudah dijelaskan di atas.

• HCO3^- and Cl^- exchanger: bertugas mengeluarkan HCO3^- hasil pecahnya H2CO3 intrasel tadi menuju interstisial àblood flow. HCO3^- penting berada di dalam darah sebagai buffer Ph tubuh. Menjaga keseimbangan asam-basa tubuh.

Obat apa yang bekerja di lokasi ini ? dan bagaiman mekanismenya ? jawabannya adalah Acetazolamide.

Acetazolamide bekerja dengan menghambat kerja enzim carbonic anhydrase di PCT. Efeknya apa ?

    Sebelum kita membahas bagaimana sel pada Thick Ascenden Loop (TAL) ini menghandle Natrium, ada satu konsep yang penting untuk kita ketahui. Prinsipnya adalah nephrone berada di korteks dan medulla. Korteks bersifat hipoosmolar sedangkan medulla bersifat hyperosmolar. Jadi, apabila tubular fluid mengalir dari area PCT menuju TAL ini berarti perjalanannya dari area hipoosmolar menuju hyperosmolar, dan seterusnya (pemahaman konsep dasar osmosis dan difusi diperlukan disini).

a.    Area no. 1 ini merupakan area permeable terhadap H2O di nephrone.

a.    Area descending loop of henle akan mulai kehilangan banyak air di dalam tubularnya dikarenakan perjalanan tubular fluid dari area hipoosmlar di interstisialnya menjadi hyperosmolar di interstisialnya. Sehingga air di tubular fluid akan ditarik keluar.

b.    Selain itu, tubular fluid di area ini juga menerima solutes lain yang masuk ke area ini sehingga lama kelamaan tubular fluid di area ini akan menjadi hyperosmolar (lebih kental). Karena airnya dikit tapi harus melarutkan banyak solute.

b.    Area no.2 ini merupakan bagian water proof pada nephrone.

a.    bagian ini hanya membolehkan solutes untuk direabsorbsi sedangkan air tidak boleh à tubular fluid akan terencerkan dikarenakan solutes yang dimilikinya diambil.

b.    Tubular fluid yang mengalir dari desenden loop of henle menuju thick asenden loop of henle berjalan dari area hyperosmolar di medula menuju area hipoosmolar di korteksà cairan hiperosmolaritas pada tubular dari desenden loop of henle tadi akan mulai kehilangan solutesnya saja tanpa kehilangan H2O karena area ini waterproof. oleh karena itu, ruang interstisial pada thick ascenden loop akan mulai menjadi hyperosmolar disbanding tubular fluid, sedangkan tubular fluidnya mulai menjadi hipotonik. Maka dari itu nama lain dari bagian nephrone ini adalah Diluting Segment.

c.    Area no. 3, pada bagian ini toleransi nephrone terhadap air dipengaruhi oleh ADH

a.    ketika didapatkan ADH maka nephrone pada part ini akan permeable terhadap air.

b.    Ketika tidak ada ADH maka nephrone tidak akan permeable terhadap air à air akan terbuang.

2.    Thick Ascenden Loop (TAL)

 Hal penting dari TAL

a.    Sodium-potasium-2 choride transporter: transporter ini merupakan ujung tombak dari TAL untuk menjalankan tugasnya. Transporter ini akan mengambil 2 kation dan 2 anion sekaligus dari tubular fluid menuju sel di TAL. 2 Kation tersebut adalah Natrium dan Kalium sedangkan anionnya adalah 2 Chloride. Sehingga sel di TAL kaya akan Natrium, Kalium maupun Chloride. Ingat, konsep dasarnya adalah sel ini harus berada di kondisi miskin Na agar tetap bisa mereabsorbsi Na sebanyak mungkind dari tubular fluid menuju intrasel.

b. Chloride Transporter: Cl- yang masuk ke dalam sel ini akan dikeluarkan melalui transporter khusus di basolateral side menuju ruang interstisial dan darah. 

c.  Pompa Na/K ATPase di basolateral side: kerjanya sama dengan yang di PCT tadi, membuang 3 Na di dalam sel keluar sembari memasukkan 2 K ke dalam sel. Sehingga sel ini bisa menjadi miskin Na dan kaya akan K.

d.   Kalium Channel on luminal side: ini yang unik dari TAL. Sel ini mendapatkan K⁺ dari ruang interstisial melalui pompa Na/K ATPase dan juga dari tubular fluid melalui Sodium-potasium-2 choride transporter. Tentunya sel ini akan sangat kaya dengan Kalium. Ketika K+ terlalu tinggi di sel pun tidak baik karena bisa mengganggu resting membrane potential dan juga proses reabsorbsi K+ dari tubular fluid melalui Sodium-potasium-2 choride transporter. Oleh karena itu pada luminal side sel TAL memiliki channel K yang bisa membuang K yang berlebihan di dalam sel kembali ke tubular fluid. 

    Obat diuretic yang main di lokasi ini adalah Loop Diuretic, yang paling sering kita kenal adalah Furosemide. Furosemide akan menghambat fungsi Sodium-potasium-2 choride transporter sehingga tidak bisa mereabsorbsi baik itu Na, K maupun Cl ke dalam sel. Akibatnya Na, K dan Cl akan loss lewat dari TAL tanpa direabsorbsi di lokasi ini dan lanjut ke lokasi selanjutnya dari nephrone.

3.    Distal Convulated Tubules (DCT)

Pada area ini terdapat 2 macam sel.

-    Intercalated sel: punya peran dalam menjaga keseimbangan asam basa tubuh

a.    Carbonic Anhydrase Intrasel: Pengaturan asam-basa tubuh dengan mengatur kadar H⁺ dan HCO3^-. Kedua solutes ini dihasilkan dari reaksi Co2 yang merupakan hasil samping metabolism dalam sel dengan H2O di dalam sel melalui perantara Carbonic Anhydrase.

b.    Bicarbonat-Chloride exchanger channel di basolateral side: HCO3^- akan dibawa ke cairan ekstraseluler melalui Bicarbonat-Chloride exchanger channel. HCO3^- keluar dibarengi masuknya Cl-.

c.    K⁺/H⁺ ATPase antiporter dan H⁺ ATPase di luminal side:  Ion H⁺ akan disekresikan ke tubular fluid melalui K⁺/H⁺ ATPase antiporter dan H⁺ ATPase. Ketika berada di tubular fluid, H akan bereaksi dengan 

o   (1). Phsopate (HPO4^2-) membentuk H2PO4^-

o   (2). Ammonia NH3 membentuk NH4⁺

Reaksi ini akan mencegah H⁺ untuk kembali masuk ke dalam sel sehingga mereka bisa dieksresikan bersamaan dengan urine.

d.  K⁺/CL^- symporter di basolateral: Untuk mencegah akumulasi dari ion Cl^- dan K⁺ di dalam sel, terdapat K⁺/CL^- symporter di area basolateral yang membolehkan kedua ion ini bocor dan kembali ke cairan ekstraseluler.

 

-      Principal sel: dominan di DCT, memiliki peran dalam uptake solutes seperti Na kembali ke dalam sel.

Hal penting dari sel ini :

a. Na⁺/Cl^- Symporter di luminal side: salah satu fungsi dari sel ini adalah untuk mereabrobsi Na kembali ke tubuh. Karena Na tidak bisa masuk ke dalam sel seenaknya maka dari itu dia membutuhkan suatu transporter special yang bisa bawa dia masuk. Na di sel principal DCT ini bisa berpindah dari tubular fluid menuju sel melalui Na⁺/Cl^- Symporter ini. Setiap Na⁺ masuk ke dalam sel akan dibarengi Cl^- yang mengikutinya. Transporter ini akan menyerap sekitar 5% dari Na yang terfiltrasi melalui Glomerulus.

b. Pompa Na-K ATPase di basolateral side: bertugas untuk mengeluarkan Na yang masuk tadi agar sel selalu dalam kondisi free dari Na, sehingga Na dari tubular fluid bisa masuk ke dalam sel

c. Chloride Channel di basolateral side: Cl^- yang masuk akan keluar menuju interstisial fluid melalui channel ini

d. ATP dependent Ca Transporter di luminal side: transporter ini bertugas untuk mereabsorbsi Ca di tubular fluid dengan bantuan kerja paratiroid hormone (PTH). Berbeda dengan TAL dimana proses reabsorbsi Ca dipengaruhi oleh elektropositivitas yang tinggi di tubular fluid sehingga terjadi perpindahan Ca dan Mg melalui paraseluler transport, sedangkan pada DCT proses reabsorbsi Ca tergantung oleh PTH.

    Obat yang bekerja pada lokasi ini adalah Thiazide. Obat ini akan mempengaruhi fungsi dari Na⁺/Cl^- Symporter di luminal side menyebabkan kegagalan dari symporter ini untuk menyerap Na kembali. Hal ini akan mengakibatkan terjadinya natriuresis dan diuresis pada pasien. Akibat lain ketika sel tidak mendapat Na dari tubular fluid adalah keadaan sel akan dalam kondisi yang lebih negative dari biasanya. Keadaan negative di dalam sel ini akan menyebabkan perpindahan Ca dari tubular fluid menuju sel akan lebih tinggi karena perbedaan gradient yang terlalu tinggi ini. Efek meningkatkan calcium di tubuh ini tidak baik pada pasien yang sudah hypercalcium sebelumnya. Akan tetapi, pada pasien yang mengalami hypercalciuria yang merupakan factor risiko terjadinya batu ginjal, baik untuk ditreatment menggunakan thiazide karena dapat memperkecil terjadinya batu ginjal.   

Apa bedanya furosemide dengan thiazide ?

Kedua obat ini sama-sama memiliki efek natriuresis dan diuresis. Perbedaannya terletak ke pengaruhnya di Ca. penggunaan Furosemide akan meningkatkan pembuangan Ca, sedangkan penggunaan Thiazide akan meningkatkan reabsorbsi Ca kembali ke tubuh. Oleh karena itu salah satu efek dari furosemide adalah Osteoporosis.

4. Collectivus Tubule (CT)

    Obat diuretic yang bekerja di lokasi ini merupakan jenis diuretic yang hemat Kalium, sedangkan setiap obat yang bekerja di proximal dari CT akan memiliki efek boros Kalium. Kalium dari tubuh akan lebih banyak terbuang oleh karena obat diuretic seperti Acetazolamide, Furosemide ataupun Thiazide. Sebelum membahas mengapa hal ini bisa terjadi, baiknya kita membahas bagaimana kerja dari sel di CT dalam keadaan tanpa pengaruh obat-obatan diuretic. 

Hal penting dari sel ini:

Pada luminal side terdapat dua channel, yaitu channel Na dan K.

a.    Na channel di luminal side: bertugas untuk mereabsorbsi Na ke dalam sel

b.  Na/K ATPase di basolateral side: bertugas untuk membuang 3 Na dari dalam sel menuju ruang ekstraseluler dan memasukkan 2 K menuju sel.

c.   K channel di luminal side: setiap K yang masuk melalui Pompa Na/K ATPase akan dibuang menuju tubular fluid melalui channel ini.

Hal yang perlu digaris bawahi adalah dengan semakin banyaknya Na yang diserap menuju sel, hal ini akan menyebabkan semakin negative keadaan tubular fluid di CT. hal ini dikarenakan kerja dari pompa Na/K ATPase adalah membuang 3 buah Na sembari memasukkan 2 buah K. lebih banyak ion positif yang dibuang disbanding yang dimasukkan.

Diuretic Tidak Hemat Kalium

Seperti yang sudah disinggung di atas, obat-obatan diuretic yang bekerja di proximal CT akan menyebabkan peningkatan eksresi dari Kalium lewat urin. Mengapa hal ini terjadi ?

Kemiripan dari ketiga obat ini adalah akan menyebabkan peningkatan dari Na, HCO3- dan H2O di tubular fluid CT. efeknya apa ?

1.  Kelebihan Na di tubular fluid à akan lebih banyak Na yang melewati Na Channel menuju intrasel à semakin banyak jumlah Na yang dibuang ke ruang ekstrasel melalui pompa Na/K ATPase à semakin banyak pula K yang masuk ke sel à semakin banyak K yang keluar menuju tubular fluid melalui K channel di luminal side sel CT à Kaliuresis.

2.   Peningkatan anion (HCO3^-) di tubular fluid à keadaan di tubular fluid akan menjadi lebih negative à elektronegativitas yang meningkat ini akan menarik kation dalam hal ini Kalium secara lebih banyak untuk menurunkan elektronegativitas di tubular fluid à semakin banyak K yang keluar menuju tubular fluid à Kaliuresis.

3.    Peningkatan jumlah H2O di tubular fluid à menyebabkan peningkatan aliran air di CT à Kalium akan terbuang secara lebih cepat à perbedaan jumlah Kalium intrasel dengan tubular fluid akan semakin meningkat à perbedaan gradient ini akan menyebabkan perpindahan K dari intrasel menuju tubular fluid (inget konsep difusi) à Kaliuresis.

 

Efek dari Aldosteron terhadap sel di CT

    Ketika tubuh kekurangan air maupun Na, tubuh akan melakukan kompensasi agar tubuh tidak jatuh ke kondisi dehidrasi. Salah satunya tubuh akan memproduksi aldosterone. Aldosterone bersifat lipid soluble sehingga dengan mudah masuk ke dalam sel. Ketika di dalam sel, aldosterone akan membentuk kompleks dengan reseptornya, lalu akan berikatan di nucleus dari sel tersebut. Ketika nucleus teraktivasi oleh kompleks ini, dia akan memproduksi Aldosterone Induced Protein. Dimana AIP ini akan mempengaruhi kerja dari Na channel di luminal side maupun Na/K ATPase pump di basolateral side. AIP akan memberi efek (1). Boosting, (2). Mengaktifkan dan (3). More produce.

Diuretic Hemat Kalium

            Ada dua jenis obat diuretic yang bekerja di lokasi ini. Terbagi menjadi:

1.    Epitelial Na Channel Blocker: Amiloride dan Triamtirine

Kedua obat ini akan menghambat kerja dari Na channel di luminal side. Akibatnya tidak akan ada Na yang terserap ke dalam sel dan efek natriuresispun akan didapatkan.

Hal lain adalah tidak akan ada pembuangan Kalium menuju tubular fluid baik itu karena tidak ada electronegative yang tinggi di tubular fluid akibat direabsorbsinya Na (baca atas) maupun karena tidak akan ada Na yang harus dipompa keluar oleh pompa Na/K ATPase dan tidak akan ada K yang dimasukkan ke dalam sel untuk dikeluarkan menuju tubular fluid melalui K channel di luminal side. Pembuangan K menuju tubular fluidpun tidak terjadi

1.    Aldosterone antagonist: Spironolakton

Obat ini bekerja dengan mengikat reseptor Aldosterone. Ketika reseptor Aldosterone diikat oleh obat ini, fungsi dari Aldsoterone di CTpun akan hilang dengan tidak terbentuknya AIP dan kapabilitas dari CT untuk menyerap Na akan menurun.

In the end, thank you so much dhttps://www.drnajeeblectures.com for this great lecture.

Sekian sedikit mengenai basic dari obat-obat diuretic. 

semoga bermanfaat. 

Apabila ada kesalahan feel free untuk mengkoreksi.

Thank you